Sukurti naują vaistą trunka trečdalį mokslininko karjeros laiko

Kasmet farmacijos rinką papildo vidutiniškai apie 50 visiškai naujų vaistinių molekulių. Kodėl tiek mažai? Todėl, kad naujam vaistui sukurti ir tyrimams atlikti gali prireikti net 10–15 metų. Tai sudaro maždaug 1/3 visos mokslininko profesinės karjeros laiko. O vaisto sukūrimo, vystymo, testavimo sąnaudos prieš jam patenkant į rinką siekia apie 950 milijonų eurų (1 mlrd. JAV dolerių). Tai suma, prilygstanti 1293 mokslo darbuotojų įdarbinimui Lietuvoje 30 metų laikotarpiui už maždaug 24 500 eurų metinį atlyginimą.

Pirminis šio brangaus ir ilgai trunkančio proceso etapas prasideda laboratorijose. Su liga siejamo baltymo gamyba ir jį slopinančio vaisto kandidato paieška vykdoma ir Vilniaus universiteto Gyvybės mokslų centre. Šio centro mokslininkės dr. Joanos Smirnovienės teigimu, Biotermodinamikos ir vaistų tyrimų skyriaus laboratorijoje, taikant pažangius biocheminius ir biofizikinius metodus, identifikuojami perspektyviausi cheminiai junginiai, kurie ateityje galėtų būti panaudoti įvairioms ligoms diagnozuoti ir gydyti. Šiuo metu dr. J. Smirnovienė su komanda kuria naujus vaistus nuo vėžio.

Tiriami su skirtingomis ligomis susiję baltymai

Kaipgi mokslininkai sužino apie vieno ar kito naujo vaisto poreikį? Pasak dr. J. Smirnovienės, viena vertus, tas poreikis ateina iš vartotojo (ar iš farmacinės kompanijos), kai pastebima, kad esami vaistai tai ligai gydyti veikia nepakankamai efektyviai, yra brangūs arba turi daug šalutinių poveikių. Bet taip pat ryškėja tendencija, kad farmacinės kompanijos vis dažniau žvalgosi į mokslines laboratorijas ar į startuolius, kurie vykdo aktualius mokslinius tyrimus, ir perka jau sukurtą technologiją iš jų. Tačiau, aišku, dažniau finansuojami naujų vaistų, gydančių dažnesnes ligas, nei retų ligų vaistų tyrimai.

Tyrėja pasakoja, kad šiuolaikinių vaistų kūrimas laboratorijose prasideda nuo baltymų, susijusių su liga, identifikavimo ir cheminių junginių, kurie smogtų tam konkrečiam baltymui, paieškos. Kad mokslininkai galėtų pradėti tyrimus, pirmiausia jiems reikia pasirinkti baltymus, su kuriais bus dirbama, ir pasigaminti juos tokius pačius, kokie yra žmogaus organizme. Kai kuriuos baltymus galima išskirti iš žmogaus seilių, kitus iš kraujo ar žinduolių ląstelių. Mokslininkai net gali priversti bakterijas pagaminti žmogaus organizme egzistuojančiam analogišką baltymą, tokį, kokio reikia tyrimui.

„Mūsų laboratorijoje ilgą laiką tyrinėjame baltymų grupę, kuri yra sudaryta iš 12 tarpusavyje labai panašių narių, tačiau kiekvienas jų susijęs su skirtinga liga (pvz., glaukoma, nutukimu, vėžiu). Tarp šių šeimos narių yra keli baltymai, kurie būtini žmogaus organizmui. Todėl mūsų tikslas yra surasti minimalius skirtumus tarp šių šeimos narių, nes reikia padaryti taip, kad vaistas slopintų tik tą vieną baltymų grupės narį, kuris aptinkamas išskirtinai tik vėžinėse ląstelėse ir yra susijęs su naviko vystymusi, bet neveiktų visų kitų vienuolikos“, – pasakoja mokslininkė.

Ji paaiškina, kad ligą sukeliantis baltymas pasižymi savu aktyvumu, kuris susijęs su ligos vystymusi. Todėl Gyvybės mokslų centro mokslininkai ieško cheminių medžiagų, kurios užslopintų konkretaus su vėžio liga susijusio baltymo aktyvumą ir sustabdytų ligos vystymąsi.

Tiriamas naujo vaisto nuo vėžio efektyvumas

Pasirinkus ir ištyrus baltymus, su kuriais bus dirbama, atliekama galimai efektyviausių cheminių junginių – vaistų kandidatų, slopinančių ligos baltymo aktyvumą, paieška ir atranka, žiūrima, kaip jie sąveikauja su laboratorijoje pasigamintu baltymu. Potencialių vaistų ieškoma remiantis natūraliais, gamtoje randamais cheminiais junginiais arba bandoma sukurti naujas medžiagas pasitelkiant cheminės sintezės, kompiuterinio modeliavimo ir kristalografijos metodus.

„Esame atradę keletą veiksmingų cheminių junginių, tarp jų – tokių, kurie sąveikauja išskirtinai su tuo baltymu, esančiu tik vėžinėse ląstelėse. Mūsų atradimu susidomėjo Amerikos mokslininkai, kurie toliau plėtoja su šiais junginiais susijusius tyrimus. Jie prie mūsų atrastų molekulių prijungė šviečiančią žymę (kuri šviečia ją apšvietus tam tikra įranga) ir pritaikė kaip nešiklį. Jį būtų galima taikyti vėžinių auglių operacijų metu, kai reikia atskirti ir pažymėti vėžines ląsteles tam, kad būtų galima tiksliai išpjauti auglį“, – pasakoja jaunoji tyrėja.

Na, o Vilniaus universiteto mokslininkai dabar atlieka ikiklinikinius šio vaisto kandidato tyrimus ir tikrina jo veiksmingumą pelių organizmuose. Vėžiu sergančioms pelėms yra švirkščiami potencialūs vaistai ir matuojamas auglio dydis, stebima, ar jis mažėja, rezultatai lyginami su kitų sergančių pelių, kurios vaisto negavo, rezultatais.

Ikiklinikinių tyrimų metu bandymai gali būti atliekami tiek gyvūnų organizmuose (in vivo), tiek su ląstelėmis, gautomis iš žmonių ar gyvūnų, Petri lėkštelėje (in vitro). Tačiau dažniau pirmenybė teikiama tyrimams in vivo, nes jie leidžia stebėti poveikį visam gyvam organizmui, o ne izoliuotoms jo ląstelėms.

Tik 2 proc. vaistų kandidatų išbandoma su žmonėmis

Vaisto kūrimo pradžioje būna susintetinama apie 10 000 cheminių junginių, iš jų atrenkama apie 250 vaistų kandidatų, kurie keliauja į antrąjį tyrimų etapą, kur su jais atliekami ikiklinikiniai tyrimai. Tik 5 iš šių 250 vaistų kandidatų toliau gali būti išbandomi su žmonėmis ir tik vienas iš penkių sėkmingai pereina klinikinių tyrimų etapą ir būna patvirtinamas (1 pav.).

„Mūsų laboratorijoje buvo susintetinta daugiau nei tūkstantis cheminių junginių, bet į ikiklinikinių tyrimų etapą pateko tik penki. Paprastai pasaulio laboratorijose būna tiriama šimtai tūkstančių junginių, iš kurių apie dešimt patenka į kitą tyrimų etapą – bandymus su gyvūnais – ir tik vienetai – į klinikinius tyrimus su žmonėmis. Bet vis tiek turime susintetinti tuos šimtus tūkstančių junginių, kad atrinktume tinkamiausius“, – pasakoja dr. J. Smirnovienė.

Pasak jos, pirmajame klinikinių tyrimų etape vaisto saugumo bandymai atliekami su sveikais savanoriais. Antrajame vaistą gauna nedidelės, 10–100 tam tikra liga sergančių žmonių grupės. Jiems duodama saugi vaisto dozė ir tiriama, ar nepasireiškia šalutiniai poveikiai. Jei viskas gerai, tai vaistai tiriami jau didesnėje (iki 100 000) žmonių grupėje, padalytoje į sveikus ir sergančius, į gaunančius vaistą arba placebą. Žmogus nežino, ką gauna – ar vaistą, ar placebą. Šio tyrimo metu gauti duomenys ir lemia, ar vaistas bus įteisintas ir įregistruotas Europos vaistų agentūroje (European Medicines Agency, EMA).

Jei toks tyrimas parodo, kad vaisto nauda nusveria žalą (pvz., šalutinis poveikis pasireiškia tik vienam iš 100 000 arba vaistas teigiamai veikia daugiau nei 70 proc. tiriamųjų), jis gali patekti į rinką. Atliekant šį tyrimą, kuris trunka iki 8 metų, gauti duomenys ir nulemia, ar vaistas bus įteisintas. Vėliau EMA pateikiamas prašymas su visa reikiama informacija dėl naujojo vaisto registracijos. Vidutiniškai dar pusantrų metų užtrunka informacijos patikrinimas.

Tačiau, pasak pašnekovės, pandemija parodė, kad naujo vaisto ar vakcinos sukūrimas gali sutrumpėti iki vos dvejų metų, bet tik su sąlyga, kad yra sutelkti reikiami finansiniai bei žmogiškieji resursai ir sukaupta daug mokslinių žinių apie koronavirusus, kuriuos mokslininkai tyrinėjo jau dešimtmetį prieš epidemiją.

Šalutinis poveikis pritaikomas kitoms ligoms gydyti?

Nepaisant ilgai trunkančių, kruopščių ir griežtai reglamentuotų naujų vaistų molekulių tyrimų su gyvūnais ir žmonėmis, mokslininkai ir medicinos specialistai vis aiškiau suvokia, kad kiekvienam žmogui ligos vystosi skirtingai. Pacientų populiacijos nevienalytiškumas reiškia, kad tam tikri vaistai gali būti veiksmingi tik tam tikriems pacientams, o kitiems gali sukelti sunkių šalutinių poveikių.

„Istorijoje buvo tokių atvejų, kai, pavyzdžiui, rinkoje atsidūrę vaistai nuo artrito buvo ir naudingi, ir nešė „Merck“ farmacinei kompanijai milijardines pajamas, bet, nustačius padidėjusią miokardo infarkto ir insulto riziką, vaistų gamyba turėjo būti sustabdyta dėl per didelės žalos“, – prisimena mokslininkė.

Tačiau nutinka ir atvirkščiai, kai ikiklinikinių ar klinikinių tyrimų metu nustačius vaisto šalutinį poveikį atrandama, kad tą patį vaistą galima panaudoti ir kitai ligai gydyti. Pavyzdžiui, Frankfurto Goetheʻs universiteto tyrėjų grupė prieš dvejus metus nustatė, kad vaistas nuo viduriavimo (loperamido hidrochloridas) gali sukelti specifinių ląstelių žūtį ir tai gali būti panaudota gydant retą, bet agresyvią ir mirtiną smegenų vėžio formą – glioblastomą.

„Epilepsijai gydyti skirto vaisto (topiromato) klinikinių tyrimų metu buvo pastebėta, kad jis sukelia šalutinį poveikį – svorio mažėjimą, todėl būtų galima jį pritaikyti ir kitai ligai – nutukimui – gydyti. Vaisto molekulė turi tokį struktūros elementą, kuris leidžia jai prisijungti prie mūsų laboratorijoje tyrinėjamos baltymų šeimos. Nustatėme, kad šis vaistas ypač smarkiai sąveikauja su vienu iš 12 tikslinės baltymų grupės narių, kuris galėtų būti atsakingas už nutukimą. Gyvybės mokslų centre kolegos tiria, kaip tą patį COVID-19 RNR vakcinos technologijos principą būtų galima panaudoti individualizuotam vėžio ir kitų ligų gydymui pakeitus informacinę RNR, kuri nurodo organizmui, kokį su liga siejamą baltymą gaminti“, – paaiškina biotechnologė.

Svarbu nesuklysti pirmajame etape

Prognozuojama, kad vaistų sukūrimo trukmė, sudėtingumas ir kaina galėtų mažėti dėl sparčios modernių automatizuotų biocheminių ir biofizikinių metodų plėtros, dirbtinio intelekto pažangos ir sukaupiamų vertingų mokslinių žinių.

„Siekdami pagreitinti ir atpiginti vaisto sukūrimo procesą, molekulių lygmeniu analizuojame mechanizmus, kaip su liga siejamas baltymas atpažįsta vaistą kandidatą. Labai svarbu pradiniame vaisto kūrimo etape (mėgintuvėliuose) atrinkti tinkamiausią molekulę, kuri keliautų į tolesnius ikiklinikinius ir klinikinius tyrimus. Jei į šiuos etapus patenka ir yra testuojama netinkama molekulė, prarandama ypač daug finansų ir laiko“, – pabrėžia dr. J. Smirnovienė.