Makrofagai – ypatingi organizmo gynėjai: kaip juos įdarbinti gydant sudėtingas ligas?

Prieš 140 metų rusų ir prancūzų mokslininkas Ilja Mečnikovas atrado makrofagus – ypatingas ląsteles, dalyvaujančias organizmo gynyboje nuo bakterijų ir kitų patogenų. Šiandien mokslininkai ieško būdų, kaip makrofagus išmokyti atpažinti itin pavojingus vėžinius susirgimus ir pasitelkti kitoms ligoms gydyti. Apie tai pasakoja makrofagus tyrinėjanti Vilniaus universiteto Gyvybės mokslų centro Biotechnologijos instituto jaunesnioji mokslo darbuotoja Indrė Dalgėdienė.

Makrofagų reakcija labai greita

1882 m. profesorius I. Mečnikovas tyrinėjo jūrų žvaigždės lervas ir iškėlė hipotezę, kad jei lervose esančios judrios ląstelės įtraukia svetimus objektus, kitaip tariant, fagocituoja, tai greičiausiai fagocituoja ir mikrobus, taip nuo jų apsaugodamos organizmą. Kad patikrintų šią hipotezę, mokslininkas į lervą įterpė mažų augalo spyglių. Kitą rytą jis pastebėjo, kad judriosios lervos ląstelės nebe klajoja laisvai, o yra susikaupusios aplink svetimkūnius. Taip buvo atrasti makrofagai ir padėti pamatai fagocitozės teorijai.

I. Dalgėdienė pasakoja, kad makrofagai – vienos didžiausių su lytine sistema nesusijusių organizmo ląstelių: „Jei lygintumėme dydį, būtų galima sakyti, kad eilinės ląstelės yra žmogaus, o makrofagai – begemoto ar raganosio dydžio.“

Anot mokslininkės, makrofagai priskiriami įgimtajam imunitetui, jie yra pirmosios organizmo ląstelės, pajaučiančios įvairias grėsmes, pavyzdžiui, bakterijas ar odos pažeidimus, ir pradedančios į grėsmes reaguoti, o mikrobų atveju – juos ir neutralizuoti fagocituodamos.

„Makrofagai ypatingi tuo, kad į grėsmes reaguoja greitai – vos per kelias minutes ar valandas. Organizme yra įvairių lygių imuninių reakcijų, kai kurios jų užtrunka iki kelių savaičių ar net mėnesių.

Makrofagų reakcijos greitis priklauso nuo to, kokius signalus jie gauna: jie reaguoja arba iš karto, arba atidžiai priima informaciją iš aplinkos ir pagal jos turinį keičia savo pačių genų raišką arba perduoda signalą kitoms ląstelėms, pavyzdžiui, T ląstelėms“, – aiškina I. Dalgėdienė.

Jos teigimu, makrofagai yra įvairių tipų. Žmogui gyvybiškai itin svarbiuose ir imuninės sistemos akylai prižiūrimuose plaučiuose, į kuriuos nuolat įkvepiame dulkių, kietųjų dalelių, virusų ir kitų svetimkūnių, reziduoja alveoliniai makrofagai. Jie plaučiuose slopina imunines reakcijas ir informuoja kitas ląsteles reaguoti lėčiau nei, pavyzdžiui, įsipjovus pirštą. Alveoliniai makrofagai nurodo kitoms ląstelėms įsitikinti, ar reikia plaučius užpildyti papildomomis imuninėmis ląstelėmis, kurių nesuvaldytas perteklius gali pridaryti žalos.

„Plaučiuose esantys makrofagai yra priešuždegiminio tipo. Šio tipo makrofagai randami ir ten, kur jau gyja žaizdos, nebėra bakterijų, jie padeda ląstelėms surasti savo vietą, skatina tarpląstelinio užpildo baltymų tinklo gamybą. Tokie makrofagai tarsi nurodo, kur ląstelėms reikia nukeliauti ar susijungti.

Uždegiminiais makrofagai virsta tuomet, kai organizme susidaro uždegiminės sąlygos, t. y. į jį patenka mikrobai ar svetimkūniai, kurių neatpažįsta imuninės ląstelės, arba, pavyzdžiui, pradeda kauptis paties organizmo ląstelių nuolaužos dėl vidinių patologinių procesų. Tuomet imuninė sistema gauna signalą, kad kažkas yra negerai, ir bando su tuo kovoti“, – sako mokslininkė.

Svarbus vaidmuo vėžiniuose susirgimuose

I. Dalgėdienė pasakoja, kad makrofagai yra pasiskirstę po visą organizmą – jie randami bet kokiame audinyje, be to, yra judrūs savo aplinkoje. Todėl jie vaidina labai svarbų vaidmenį vėžiniuose susirgimuose.

„Net ir sveikame žmogaus organizme yra vėžinių ląstelių, tačiau imuninė sistema nuolat atlieka tikrinimą, skenavimą. Sveikos, normalia genų raiška ir baltymų sinteze pasižyminčios ląstelės siunčia signalus, kad joms viskas yra gerai. Ląstelė pasidaro vėžinė dažniausiai todėl, kad sutrinka tam tikrų genų raiška ir baltymų sintezė, baltymo sekoje pasikeičia aminorūgštys.

Tokiai ląstelei siunčiant signalą, kitos imuninės ląstelės mato, kad tai – svetimas peptidas, taigi kažkas yra negerai, ir toliau perduoda informaciją makrofagams. Atsiranda labai didelė tikimybė, kad makrofagas aptiktą nuo normos nukrypusią ląstelę fagocituos ir taip vėžinė ląstelė bus sudorota. Tai mūsų organizme vyksta kasdien“, – sako mokslininkė.

Makrofagai, fagocitavę raudonai švytinčias daleles. Fluorescencinė mikroskopija. Tyrėjų nuotr.

Ji atkreipia dėmesį, kad žmogaus organizmas nuolat stengiasi palaikyti homeostazę – nuolatinę gyvybei optimalią būseną. Vis dėlto yra atvejų, kai vėžinėje ląstelėje įvyksta papildomų pakitimų, ji nebesiunčia įspėjamojo signalo ir apgauna imuninę sistemą. Taip homeostazė pakrypsta į ligos pusę ir reikia, kad įsijungtų papildomi imuniniai mechanizmai, ar net įsikišimo iš aplinkos.

„Makrofagai gali pasidaryti agresyvūs ir tuo atveju, kai organizme kaupiasi netirpios baltymų sankaupos. Makrofagai į jas ima žiūrėti kaip į svetimą objektą, net jei tai mūsų organizme vykstantis sterilus procesas.

Šie baltymai būna sulipę, o makrofagai, naudodami tam tikrus receptorius, ima jų nebeatpažinti ar atpažįsta kaip svetimus. Taip makrofagai viduje yra nuolat jautrinami, jie persisveria į uždegiminę pusę ir gali pakenkti aplinkinėms ląstelėms“, – aiškina mokslininkė.
Ieškoma būdų makrofagus „įdarbinti“

I. Dalgėdienė pasakoja, kad tiriant makrofagų ir įgimtojo imuniteto, kuriam jie priskiriami, ypatumus proveržis įvyko mokslininkui Charlesui Janeway'ui jaunesniajam iškėlus svarbią imunologijos teoriją, jog egzistuoja glaudus ryšys tarp įgimtojo ir įgytojo imuniteto. Jis išdėstė pagrindinius principus, kaip dvi imuninės sistemos komunikuoja tarpusavyje ir už ką jos yra atsakingos.

Pašnekovė teigia, kad šiuo metu pasaulyje yra vykdomi taikomojo pobūdžio biomedicininiai tyrimai, kaip įdarbinti makrofagus gydant įvairius susirgimus.
„Mokomasi ir ieškoma būdų, galbūt net molekulių ar medžiagų, kurios padėtų perprogramuoti makrofagus iš vieno tipo į kitą. Pavyzdžiui, jei vėžys turi būdų pasislėpti nuo imuninės sistemos ir siųsti apgaulingus signalus makrofagams, jie nusiramina ir gali net padėti sutvarkyti piktybinio auglio aplinką taip, kad ji būtų palanki vėžinių ląstelių dauginimuisi.

Tyrimai rodo, kad augliuose randami makrofagai skatina ne vėžio sunaikinimą, o jo augimą. Todėl ieškoma būdų, kaip makrofagus iš priešuždegiminės pusės timptelėti į uždegiminę, kad jie suprastų, jog reikia vėžines ląsteles naikinti“, – sako ji.

Mokslininkė atkreipia dėmesį, kad ir kitų susirgimų, pavyzdžiui, neurodegeneracinių ligų, atveju makrofagų profilis yra uždegiminis. Tuomet ieškoma, kokius signalus jiems nusiųsti ar kokių molekulių pateikti, kad jie ne pultų savo organizmo ląsteles, o skatintų audinio atsinaujinimą, ląstelių dauginimąsi.
Pasak I. Dalgėdienės, neretai itin sunkiai gydomo vėžio atveju iš paciento paimti makrofagai yra genetiškai modifikuojami.

„Genetinių manipuliacijų metu tiems makrofagams sukonstruojamos molekulės, kurios dar geriau sugeba atpažinti vėžines ląsteles. Tuomet matomas dvigubas efektas: makrofagai vėžines ląsteles ne tik atpažįsta, bet ir sustiprinamos jų fagocitinės savybės“, – teigia ji.

Mokslininkė pažymi, kad pastaruosius dvejus metus taikoma chimerinių antigeno receptorių (angl. Chimeric antigen receptor, CAR) technologija, kai makrofagams suteikiamos kitų imuninių ląstelių savybės, yra pavyzdys, jog ne tik įgytojo, bet ir įgimtojo imuniteto ląstelės gali tapti terapiniais įrankiais.

Gyvybės mokslų centre – dėmesys poliomos virusams

Su makrofagais susiję fundamentiniai tyrimai nuo 2013 m. vykdomi ir Vilniaus universiteto Gyvybės mokslų centro Biotechnologijos institute, bendradarbiaujant su partneriais iš kitų Lietuvos institutų. Tuomet I. Dalgėdienė su kolegėmis pradėjo tyrinėti Alzheimerio ligos imunologinius mechanizmus.

Tyrėjų komanda: iš kairės į dešinę Indrė Dalgėdienė Asta Lučiūnaitė ir Kristina Mašalaitė. Justino Auškelio nuotr.

„Su partneriais pastebėjome, kad mikroglijos ląstelės – centrinės nervų sistemos makrofagai – neįprastai reaguoja į tam tikras Alzheimerio ligos patogenezėje dalyvaujančias amiloido beta struktūras. Papildomai identifikavome vieną molekulę, kuri, tikėtina, dar labiau skatina makrofagų uždegimines savybes – antikūną“, – sako ji.

Nuo 2020 m. Biotechnologijos instituto mokslininkės vykdo poliomos virusų oligomerinių baltymų tyrimus.
„Labai didelė žmonių populiacijos dalis yra šiais virusais infekuota, tačiau tai labai tylūs virusai, jie nesukelia epidemijų. Šiuo metu yra identifikuota 14 žmogaus poliomos virusų ir tik keletas iš jų yra siejami su vėžiniais susirgimais. Ligi šiol neaišku, kokias ligas sukelia likusieji.

Iškėlėme hipotezę, kad jie gali vaidinti svarbų vaidmenį lėtinių susirgimų atveju. Tie lėtiniai susirgimai neįvardijami kaip konkreti liga, o tiesiog simptomų rinkinys: galvos skausmas, nuovargis, jėgų neturėjimas. Tokie simptomai yra susiję su centrine nervų sistema ir sutrikusiais kognityviniais gebėjimais. Išsiaiškinę, kaip ir kodėl tai vyksta, galėsime galvoti apie tai, kaip žinias panaudoti gelbstint įvairių susirgimų atveju“, – sako I. Dalgėdienė.